Vizând proprietățile „dependente de glutamină” ale celulelor canceroase în metabolismul energetic, un medicament cu o structură foarte asemănătoare cu glutamina poate bloca selectiv reacțiile multiple implicate de glutamină, „fometând” celulele tumorale. În primele studii clinice, DON a arătat o eficacitate bună, dar studiul a fost întrerupt din cauza toxicității sale mari pentru țesutul gastrointestinal. Acum, cercetătorii de la Universitatea Johns Hopkins au conceput un medicament precursor al DON care funcționează numai în celulele canceroase și este inactivat în țesutul sănătos.
Vechea zicală „un medicament este o otravă din trei părți” explică dialectic relația complexă dintre eficacitatea și efectele secundare ale unui medicament. În ceea ce privește medicamentele generale, după intrarea în corpul uman, de obicei, doar o mică parte a acțiunii pe locul leziunii, ceea ce nu numai că limitează eficacitatea medicamentelor, dar provoacă și efectele secundare toxice ale medicamentelor. În procesul de dezvoltare a medicamentelor, dacă incidența reacțiilor adverse nu poate fi limitată, înseamnă eșecul testelor de medicamente.
În special în domeniul medicamentelor anticanceroase, speranța este că medicamentele vor ucide celulele canceroase suficient de precis pentru a nu dăuna celulelor normale, sănătoase. În 1913, omul de știință german, câștigător al Premiului Nobel, Paul Ehrlich, a propus un concept „Magic Bullet” care prevedea livrarea selectivă a medicamentelor citotoxice la locurile tumorale. În 1958, Adrien Albert, o autoritate în dezvoltarea chimiei farmaceutice în Australia, a propus conceptul de „Promedicament”, care este o altă modalitate de a rezolva problema. Adică, medicamentele precursoare cu activitate nulă sau foarte scăzută sunt metabolizate în organism și apoi transformate în medicamente active, astfel încât să se îmbunătățească viteza și gradul de absorbție a medicamentului în circulația umană. Îmbunătățiți țintirea, reduceți toxicitatea și efectele secundare.
În 2000, cercetătorul american Robert A. Weinberg și biologul american profesorul Douglas Hanahan au publicat prima ediție a „Hallmarks of Cancer” în Cell, care descrie caracteristicile celulelor tumorale și a fost citată de aproape 40.000 de ori. Este biblia oncologiei. În lucrare, ei au identificat șase trăsături dobândite:
■ Autosuficiență în semnalele de creștere
■ Insensibilitate la semnalele anti-creștere
■ Evitarea apoptozei
■ Potenţial replicativ nelimitat
■ Angiogeneză susţinută
■ Invazia tisulară și metastaza.
În 2011, au publicat cea de-a doua ediție a „Hallmarks of cancer: The next generation” în Cell, care a devenit din nou o lucrare clasică în domeniul cancerului și a fost citată de peste 63 de000 ori. Pe baza primei versiuni a semnăturilor de cancer, au adăugat patru funcții noi:
Evitarea distrugerii imune ■ Evitarea distrugerii imune
■ Promovarea tumorilor Inflamaţie, inflamaţie şi inflamaţie
■ Despre dereglarea energiei celulare
■ Instabilitatea și mutația genomului
Fiecare dintre cele 10 caracteristici ale unei tumori care sunt diferite de celulele normale poate fi o țintă pentru tratament.
În ianuarie a acestui an, Douglas Hanahan a publicat cea de-a treia ediție a Hallmarks of Cancer: New Dimentions in Cancer Discovery, cu patru caracteristici noi:
Deblocarea plasticității fenotipice ■ deblocarea plasticității fenotipice
■ Reprogramare epigenetică nemutațională
■ Microbiomi polimorfi
■ Celulele senescente
Printre aceste caracteristici ale celulelor tumorale, activitatea metabolică a celulelor canceroase care este diferită de celulele normale se numește „efectul Warburg”. Sursa de energie adoptă calea glicolizei pe care celulele normale o folosesc doar în absența oxigenului pentru a „fermenta” glucoza în acid lactic.
Pentru a menține funcția mitocondrială normală, celulele canceroase se bazează pe alți nutrienți pentru a îndeplini ciclul acidului tricarboxilic printr-un proces de umplere pentru a sintetiza lipidele, proteinele și acizii nucleici necesari creșterii tumorii. Glutamina este cel mai abundent aminoacid liber din plasmă și devine principala sursă de energie pentru proliferarea celulelor canceroase. Acest fenomen este cunoscut și sub numele de „dependența de glutamină” a celulelor canceroase. Există, de asemenea, dovezi că metabolismul glutaminei joacă un rol important în invazia celulelor tumorale.
Ca răspuns la acest fenomen, oamenii de știință au început să se întrebe dacă tăierea sursei de glutamină din tumori ar putea avea un efect anticancerigen. Și mai incitant este faptul că dependența de glutamină este prezentă în multe tipuri de tumori, ceea ce înseamnă că dezvoltarea de medicamente care vizează acest mecanism are potențialul de a deveni un medicament anticancer cu spectru larg.
DON este un astfel de analog de glutamină izolat din Streptomyces, care poate inhiba diferite enzime care utilizează glutamină în celulele canceroase, determinând celulele canceroase să „moară de foame”, sporind în același timp citotoxicitatea celulelor T în micromediul tumoral. S-a demonstrat că DON are proprietăți anticancerigene atât la șoareci, cât și la oameni, dar, din păcate, anumite celule sănătoase care se reînnoiesc rapid, cum ar fi cele care căptușesc intestinul, se bazează și pe glutamina. Ca urmare, DON a arătat toxicitate chiar și în țesuturile gastrointestinale sănătoase, provocând reacții adverse precum mucozită, diaree și sângerare gastrică și a fost în cele din urmă abandonată pentru dezvoltare clinică.
Așa că cercetătorii de la Johns Hopkins au decis să modifice chimic DON, adăugând „grupuri precursoare” pentru a-l dezactiva și a-l transforma într-un medicament precursor care vizează tumorile, DRP-104. Aceste grupuri precursoare pot fi tăiate de enzime care sunt abundente în tumori, dar nu și în intestin. Medicamentul ar fi atunci mai capabil să țintească celulele canceroase fără a afecta țesutul sănătos. Rezultatele au fost publicate în Science Advances pe 16 noiembrie 2022 sub titlul „Descoperirea DRP-104, un promedicament inhibitor metabolic vizat de tumoră” [4].
La șoareci, cercetătorii au descoperit că doza activă de DON față de DRP-104 a fost de 11 ori mai mare decât doza gastrointestinală și de 6 ori mai mare decât doza plasmatică, ceea ce a dus la regresia tumorii fără efecte secundare gastrointestinale. În plus, cercetătorii au descoperit că DRP-104 a sporit eficacitatea imunoterapiei anti-PD{-1 într-un mod care se baza pe celulele CD8 plus T. Mai mult, șoarecii vindecați prin monoterapie cu DRP-104 au reușit să prevină un reatac al tumorii, sugerând că metoda ar putea construi memoria imunitară. DRP-104 a fost, de asemenea, mai bine direcționat către tumori decât JHU-083, un alt precursor DON dezvoltat de aceeași echipă.
Autorul studiului, dr. Barbara Slusher, director al programului de descoperire a medicamentelor de la Universitatea Johns Hopkins, a spus că există speranțe că modele similare de medicamente precursoare ar putea fi aplicate altor medicamente care au eșuat studiile clinice din cauza problemelor de toxicitate. Între timp, DRP-104 a intrat în studiile clinice de fază I/II în Statele Unite, pe baza performanței sale excelente în studiile preclinice și este de așteptat să fie utilizat ca agent unic sau în combinație cu imunoterapia pentru tratamentul solidului avansat. tumori.
