Kirsten Rat Sarcom Viral Oncogene Homolog (KRAS) este subtipul cel mai frecvent mutant al familiei RAS și a fost odată considerat o țintă „nedrogabilă”. În ultimii ani, inhibitorii mutației covalente care vizează mutația KRASG12C au făcut progrese semnificative, iar doi inhibitori cu molecule mici, AMG510 (Sotorasib) și MRTX849 (Adagrasib), au fost aprobați succesiv de FDA din SUA, care a declanșat un val de cercetări privind medicamente care vizează KRAS țintă dificil de medicamentat. Cu toate acestea, încă nu există medicamente pe piață pentru alte mutații decât KRASG12C, în special KRASG12D, care se găsește pe scară largă în multe tumori, iar recent, MRTX1133 al lui Mirati, ca primul inhibitor KRASG12D reversibil pe cale orală, tocmai a intrat în faza I, care a avut mult. a stimulat cercetările asupra medicamentelor care vizează această mutație.
Recent, echipa de cercetare a lui Zhang Ao de la Școala de Farmacie, Universitatea Jiaotong din Shanghai și echipa de cercetare a lui Pang Xiu-feng de la Școala de viață, Universitatea Normală din China de Est au lucrat strâns împreună pentru a face progrese în studiul moleculei mici anti-tumorale inhibitori care vizează mutația KRASG12D. Lucrarea a fost publicată recent online în revista academică recunoscută internațional Journal of Medicinal Chemistry: https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c01724.
În acest studiu, bazat pe structura cristalină a complexului MRTX1133, cercetătorii au efectuat optimizarea structurală sistematică a regiunii buclei P ocupată de fragmentul inelului de punte de bază azetidiniu, buzunarul hidrofob din partea stângă a moleculei unde interacționează inelul de naftalină. , și regiunea solventului în care interacționează inelul biciclic pirolizidin, pe de o parte. În special, deuterarea benziloximetilenului, un site metabolic potențial, a fost efectuată pentru a crește stabilitatea compușilor, în timp ce introducerea unui substituent sidodifluoroolefină a crescut noutatea moleculelor, rezultând o clasă de compuși deuterati pirolizidină cu substituenți sidodifluoroolefină 22 și 28.
Figura 2. Designul medicamentului bazat pe structură al noului KRASG12Dinhibitori.
Compușii 22 și 28 au prezentat un nivel nanomolar scăzut (0.3 - 1,6 nM) activitate inhibitoare a creșterii împotriva liniilor celulare precum AsPc-1 și AGS care exprimă mutația KRASG12D și activitate mai slabă împotriva altor Tulpina mutantă KRASG12S A549, precum și celulele KRASWT H1299, prezentând o selectivitate mai bună pentru KRASG12D. Ulterior, compușii s-au dovedit a fi foarte activi în inhibarea interacțiunilor proteinei RAF-RAS la nivel molecular prin construirea unui test omogen pe bază de fluorescență rezolvată în timp (HTRF) (IC50=0.48 - 1.19). nM). În plus, în celulele canceroase pancreatice umane AsPc-1 și celulele canceroase intestinale AGS, noii compuși au inhibat în mod semnificativ și dependent de doză fosforilarea proteinelor KRAS din aval ERK și AKT. Analiza citometrică în flux a arătat, de asemenea, că procentul de celule apoptotice după 24 de ore de tratament prin intermediul compușilor (50 nM) a fost de aproximativ două ori mai mare decât cel al grupului martor martor. În modelul de șoarece cu tumoare cu xenogrefă de șoarece AsPC-1, noii compuși au atins 73,4% și 71,3% inhibarea creșterii tumorii (TGI) sub administrarea intraperitoneală a 20 mg/kg de două ori pe zi, în timp ce nu a existat nicio modificare semnificativă a greutatea corporală a șoarecilor. Analiza Western-Blot a țesuturilor tumorale a arătat că noii compuși au inhibat semnificativ fosforilarea proteinelor KRAS din aval ERK și AKT in vivo. Luat împreună, acest lucru sugerează că această clasă de compuși are o bună siguranță și activitate anti-tumorală cu potențial pentru cercetări ulterioare.
Figura 3. Efectele anti-tumorale ale compușilor în modele de șoarece cu xenogrefă tumorală in vivo.
