Recent, Arvinas și Pfizer au anunțat că au depus o cerere de medicament nou (NDA) la FDA din SUA pentru Vepdegestrant, destinată tratamentului pacienților cu cancer mamar avansat sau metastatic ER+/HER2-mutat ESR1. Acesta marchează primul medicament PROTAC din lume care va fi prezentat pentru aprobarea pieței.
PROTAC (Proteolysis-Targeting Chimera), ca o nouă generație de degradatori de proteine țintite, redefinește limitele designului medicamentelor cu structura sa sofisticată „sandviș molecular”. O moleculă PROTAC utilizează un linker pentru a conecta un capăt care se leagă de proteina țintă și celălalt capăt care recrutează o ubiquitin ligază E3. Acest proces etichetează proteina țintă cu ubiquitină, deturnând inteligent sistemul proteazomic de ubiquitină-pentru a degrada proteina țintă.
Datorită mecanismului său unic de acțiune, PROTAC a devenit o direcție fierbinte de cercetare în dezvoltarea medicamentelor inovatoare. A atras o atenție semnificativă în industrie, în special pentru țintirea proteinelor „nedrogabile” și este considerată una dintre cele mai promițătoare tehnologii noi pentru a depăși blocajele actuale în dezvoltarea de medicamente cu molecule mici-.
Figura 1. Mecanismul ubiquitinării mediate de PROTAC-și degradarea proteazomală a proteinelor țintă
Evoluție istorică:
De la explorarea de laborator la descoperirile clinice
De când echipa Crews a sintetizat primul PROTAC care degradează MetAP2-în 2001, domeniul a suferit o schimbare de paradigmă de la „era bazată pe peptide-la „revoluția tuturor{-moleculelor-mice”. PROTAC-urile timpurii bazate pe peptide-, deși ofereau avantaje de direcționare, s-au confruntat cu provocări precum dimensiunea moleculară mare, instabilitatea legăturii peptidice și dificultăți în sinteza și purificarea. Ulterior, cercetătorii au adoptat un design PROTAC cu molecule-mice-. Toate aceste-PROTAC-uri cu molecule mici folosesc liganzi cu molecule mici pentru a recruta atât proteina țintă, cât și ligaza ubiquitin E3, permițând degradarea rapidă a proteinei vizate, oferind în același timp stabilitate, permeabilitate celulară și fezabilitate sintetică îmbunătățite.
În 2019, ARVINAS, o companie fondată de Crews, a inițiat primul studiu clinic din lume pentru un receptor de androgeni PROTAC conceput pentru a trata cancerul de prostată, marcând începutul erei traducerii clinice.
Astăzi, prezentarea Vepdegestrant pentru aprobarea pieței reprezintă o piatră de hotar majoră în călătoria tehnologiei de degradare a proteinelor vizate de la validarea conceptului până la aplicarea clinică.
Conform datelor de la Yaozh.com, în prezent, pe lângă Vepdegestrant, peste 270 de medicamente noi bazate pe PROTAC-se află în curs de cercetare și dezvoltare la nivel mondial, 33 fiind deja în stadii clinice, evidențiind creșterea viguroasă a acestui domeniu.
Figura 2 Progresul global al cercetării și dezvoltării PROTAC Therapeutics
Puzzle-uri metabolice: provocările ascunse în dezvoltarea PROTAC
Deși PROTAC-urile oferă numeroase avantaje în ceea ce privește proprietățile-de tipul medicamentelor, mecanismul lor nou de acțiune prezintă riscuri unice atunci când se aplică strategii convenționale de dezvoltare preclinice cu-molecule mici. În 2023, Grupul de lucru privind degradarea proteinelor vizate al Consorțiului internațional pentru inovare și calitate în dezvoltarea farmaceutică (IQ) a efectuat un sondaj care a implicat 18 companii implicate în dezvoltarea degradatorilor de proteine țintite. Studiul și-a propus să identifice cele mai critice provocări de cercetare și dezvoltare recunoscute în stadiul de dezvoltare preclinic (Figura 3).
Figura 3 Distribuția globală a provocărilor cheie în cercetarea și dezvoltarea PROTAC
Majoritatea companiilor consideră proprietățile fizico-chimice ca fiind un obiectiv important de cercetare și toate au efectuat studii de evaluare în acest domeniu. Problemele rămase sunt toate legate de studiile de siguranță ale PROTAC-urilor. Șaptezeci-5 la sută dintre companii consideră că cercetarea privind toxicitatea în afara-țintă a PROTAC-urilor și a metaboliților acestora este foarte importantă; cu toate acestea, 30% dintre companii încă nu au efectuat studii de evaluare, posibil din cauza lipsei unor metode eficiente de evaluare. Similar cu efectele teratogene ale talidomidei asupra fetușilor, efectele off-țintă nu sunt ușor detectate sau urmărite în studiile non-clinice de toxicitate.
Studiul caracteristicilor metabolice și metaboliților PROTAC este mai complex decât cel al moleculelor mici. Factori precum tipul de ligază E3 din structura PROTAC, stabilitatea ligandului POI, lungimea linkerului, locurile de conectare și variațiile de rigiditate/flexibilitate influențează toate metabolismul PROTAC. Prin urmare, atunci când se studiază caracteristicile metabolice și metaboliții moleculelor PROTAC, nu se poate baza pur și simplu pe suma caracteristicilor metabolice ale părților lor individuale de ligand.
Decodificare metabolică: de la explorarea experimentală la predicția inteligentă
Un studiu de pionierat al echipei lui Goracci în 2020 înJurnalul de chimie medicinalăa dezvăluit peisajul complex al metabolismului PROTAC: factori precum configurația linkerului, stabilitatea ligandului și rigiditatea spațială formează împreună o rețea metabolică complicată.
Studiul a arătat că scurtarea lungimii linkerului sau introducerea de unități structurale rigide (cum ar fi grupările bifenil) poate îmbunătăți semnificativ stabilitatea metabolică. Această constatare este foarte în concordanță cu deducțiile algoritmice ale platformei de predicție a drogabilității optADMET (Figura 4). Această platformă utilizează modele de învățare profundă pentru a prezice parametri cheie, cum ar fi stabilitatea metabolică, metaboliții și proporțiile acestora.
Figura 4. Predicția stabilității metabolice pentru optimizarea structurală a linkerului de către platforma optADMET
Ca o nouă clasă de molecule compuse, produsele metabolice ale moleculelor PROTAC diferă semnificativ de cele ale componentelor lor individuale. Luând ca exemplu metabolismul moleculei prezentate în Figura 5 de mai jos, studiile din literatură indică faptul că produșii metabolici ai PROTAC-urilor sunt concentrați în principal în linker. Predicțiile noastre folosind platforma de predicție optADMET sunt în mare măsură în concordanță cu constatările din literatură, iar rezultatele sunt prezentate în Figura 6.
Figura 5. Diagrama schematică a structurii moleculare PROTAC țintă.
Figura 6. Rezultatele predicției ale platformei optADMET de predicție a drogabilității.
